در فاصله میان فاجعه مدرسه فیضیه و ماه محرم (2 فروردین تا 4 خرداد 42) مبارزه امام اغلب در قالب صدور اعلامیه‌های متعدد بود. فرا رسیدن ماه محرم وضعیت را به یک رویارویی گسترده کشانید. ایام محرم بهترین موقع برای افشای جنایات رژیم و برنامه‌های ضد اسلامی شاه بود. ساواک که از جایگاه ویژه این ماه اطلاع داشت، پیش از آغاز آن، بسیاری از وعاظ را احضار و آنان را ملزم کرد که در محافل و مجالس:
""1-علیه شاه سخن نگویید.
2- علیه اسرائیل مطلبی نگویید.
3- مرتب به مردم نگویید که اسلام در خطر است. ""
امام خمینی در نشستی با مراجع و علمای قم پیشنهاد کرد در روز عاشورا هر یک از آنها برای مردم و عزاداران حسینی سخنرانی کرده و از مظالم و جنایات رژیم پرده بردارند. امام خود نیز علیرغم تهدید رژیم، در ساعت 4 بعد از ظهر عاشورای 42 که مصادف با 13 خرداد آن سال بود برای ایراد سخنرانی به طرف مدرسه فیضیه رهسپار شد.

ایشان پس از بیان فجایع دلخراش کربلا، حمله دژخیمان شاه به فیضیه را به واقعه کربلا تشبیه نمود و آن فاجعه را به تحریک اسرائیل دانست و رژیم شاه رادست نشانده اسرائیل خواند. امام همچنین با اشاره به التزام گرفتن ساواک از وعاظ که به شاه و اسرائیل بدگویی نکرده و نگویید اسلام در خطر است اظهار داشت: «تمام گرفتاریهای و اختلافات ما در همین سه موضوع است … اگر ما نگوئیم اسلام در خطر است آیا در معرض خطر نیست؟ اگر ما نگوییم شاه چنین و چنان است آیا این طور نیست؟ اگر ما نگوییم اسرائیل برای اسلام و مسلمین خطرناک است آیا خطرناک نیست؟ و اصولاً چه ارتباطی و تناسبی بین شاه و اسرائیل است که سازمان امنیت می گوید از شاه صحبت نکنید، از اسرائیل صحبت نکنید؟ آیا به نظر سازمان امنیت شاه اسرائیلی است؟»

سخنان کوبنده و افشا گرانه امام، شاه را پیش از پیش نزد مردم تحقیر و رسوا کرد. دو روز پس از این سخنرانی در سحرگاه 15 خرداد 1342 امام به دستور شاه در منزل مسکونی خود در قم دستگیر و بلافاصله به تهران آورده شد وی را نخست در سلول انفرادی، زندانی و سپس به یک پادگان نظامی که تحت مراقبت کامل بود منتقل نمودند.

به دنبال انتشار خبر بازداشت امام در سحرگاه 15خرداد 1342 به مناسبت سخنرانی تاریخی امام که علیه اسرائیل و رژیم شاه بوده از نخستین ساعات روز 15خرداد، اعتراضات گسترده‌ای در قم، تهران، ورامین، مشهد و شیراز برگزار شد که با شعارهایی بر ضد شاه و در طرفداری از امام همراه بود.

مأموران نظامی که در نقاط مرکزی و حساس شهرهای قم و تهران مستقر بودند به روی تظاهر کنندگان آتش گشودند. مردم نیز با چوب‌ و سنگ به دفاع ازخود برخاستند. تظاهرات در آن روز و دو روز بعد نیز ادامه یافت و هزاران نفر از مردم کشته و مجروح شدند. فجیع‌ترین حادثه، قتل عام دهقانان کفن‌پوش ورامینی بود که در پشتیبانی از امام راهی تهران شده بودند. مأموران نظامی در سر پل باقرآباد با آنها روبرو شده و با سلاحهای سنگین آنها را قتل عام کردند.
پس از فرو نشستن قیام، اسدا‌… اعلم نخست‌وزیر، در مصاحبه‌ای با روزنامه هرالد تریبون در روز 17 خرداد 42 تهدید کرد که امام و برخی دیگر از علما، محاکمه نظامی خواهند شد و ممکن است حکم اعدام آنها صادر شود. شاه نیز دو روز بعد طی سخنرانی بیانات امام و تظاهرات مردم را به تحریک و پول بیگانگان- جمال‌عبدالناصر- دانست زیرا جمال‌عبدالناصر در آن زمان به دلیل همکاری شاه و اسرائیل روابط خصمانه‌ای با شاه داشت. در این راستا رسانه‌های رژیم ادعا کردند که شخصی به نام عبدالقیس از بیروت با هواپیما وارد فرودگاه مهرآباد شده و در گمرک مهرآباد حدود یک میلیون تومان پول از او به دست آمده و اعتراف کرده است که ناصر این پولها را برای افراد معینی در ایران فرستاده است. این ادعا مورد انتقاد بسیاری در داخل و خارج از جمله خیلی از نشریات خارجی واقع شد و رژیم هیچ دلیل و سندی در این خصوص ارائه نکرد. چند روز پس از دستگیری امام دهها نفر از مراجع و علمای ایران به عنوان اعتراض به دستگیری امام و اعلام پشتیبانی از وی، به تهران مهاجرت کردند. بر اثر اعتراض علما و فشار افکار عمومی سرانجام امام پس از دو ماه بازداشت در پادگان نظامی به منزلی در شمال شهرتهران منتقل گشت و تحت نظر قرار گرفت. از نخستین ساعات روز بعد مغازه داران تهران و شهرستانها به مناسبت آزادی نسبی امام بر سر در مغازه‌های خود پرچم نصب کرده و چراغانی نمودند و به مردم شیرینی و شکلات دادند.
یک روز پس از انتقال امام (12 مرداد) روزنامه‌های کثیر‌الانتشار کشور چیزی رابه دستور ساواک منتشر کردند. تا در نظر مردم چنین وانمود کنند که انتقال امام از زندان به محل جدید به دلیل تفاهمی بوده که میان ایشان و مقامات انتظامی بوجود آمده است. این خبر که شایعه‌ای بیش نبود و امام بعداً پس از آزادی کامل و بازگشت به قم در اولین فرصت طی یک سخنرانی آنرا به شدت تکذیب کرد.
شاه که تصور می‌کرد با سرکوب قیام 15 خرداد، دستگیری امام، کوتاه آمدن برخی از علما و از همه مهمتر شایعة تفاهم امام را منزوی ساخته است بتدریج در جهت عادی نشان دادن اوضاع حرکت کرد. از اینرو اسدا… علم را در 17 اسفند 42 برکنار ساخت و وانمود کرد او مسبب حوادث اخیر بوده و عزل وی به دنبال تفاهم با امام تحقق یافته است.
بعد از اعلم، حسنعی منصور به نخست‌وزیری رسید. او طی نطقی با تمجید از اسلام، از آن به عنوان «یکی از مترقی‌ترین و برجسته‌ترین ادیان جهان» یاد کرد و بر «مراحم و عطوفت خاص شاه: مقامات روحانی تأکید نمود. دو روز پس از سخنان منصور امام بدون اطلاع قبلی در شب 18 فروردین 43 وارد قم شد و به تدریج مورد استقبال علما و مردم قرار گرفت. در همان روز، روزنامه اطلاعات در مقاله‌ای تحت عنوان انقلاب سفید شاه و امریکا» نوشت «چقدر جای خوشوقتی است که جامعه روحانیت نیز در واکنش اکنون باهمه مردم، همگام در اجرای برنامه‌های انقلاب شاه و مردم شده است». امام خمینی در واکنش به این اتهام در 21 فروردین طی سخنانی مطالب روزنامه اطلاعات را به شدت تکذیب نمود و اظهار داشت:
«خمینی را اگر دار بزنند تفاهم نخواهد کرد. من از آن آخوندها نیستم که در اینجا بنشینم و تسبیح به دست بگیرم. من پاپ نیستم که فقط روزهای یک شنبه مراسمی انجام دهم و بقیه اوقات خود سلطانی باشم و به امور دیگر کاری نداشته باشم. پایگاه استقلال اسلامی اینجاست باید این مملکت را از این گرفتاریها نجات داد.

به طور کلی قیام 15 خرداد آثار عمده‌ای از خود برجای نهاد:
1-رهبری حرکتهای مخالف رژیم را به مذهبیها منتقل کرد و چپی‌ها را به حاشیه راند.
2-کشتار مردم در قیام 15 خرداد، چهرة مزدورانه شاه را که تا آن زمان تقصیرها را به گردن نخست وزیران می‌انداخت افشا نمود و انقلابیون پس از آن به راههای اصلاح طلبانه پشت کرده سرنگونی نظام سلطنتی را خواستار شدند.
3-از آن پس طرد همه قدرتهای بیگانه از ایران مورد توجه قرار گرفت و سرانجام قیام 15 خرداد و نقطه آغاز نهضت بازگشت به خویشتن در کشور شد. از آن پس انجمن‌های اسلامی در نقاط مختلف پدید آ‌مدند و جو غیر اسلامی در دانشگاهها و دیگر مجامع به آرامی شکسته شد.